原来如此！肠道菌引起女性抑郁症的潜在机理找到了

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3月20日，记者从武汉大学人民医院获悉，该院李艳、王高华及刘忠纯团队在国际代谢领域杂志《Cell Metabolism》在线发表了最新研究论文，该研究阐明了肠道中的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）在女性抑郁症发病机制中的潜在作用。这项研究成果为临床女性抑郁症的预防和诊疗，提供了理论依据和新的潜在治疗靶点。
当前，抑郁症成为全球性重大公共卫生问题，具有复杂的神经生物学特征，其发病机制尚不明确。女性抑郁症的发生与血清雌激素水平的改变有关。既往研究表明女性抑郁症患者雌二醇水平更低，但雌二醇降低的原因还不清楚。
据估算，全球大约有3亿多人患有抑郁症。世卫组织的统计报告显示，抑郁症发病率显现了明显的性别特点和年龄特点，即女性高于男性，老年人高于年轻人。
前期研究发现，女性抑郁症发病率大约是男性的两倍，这种性别差异与雌二醇水平的变化有关。雌二醇对于维持健康的情绪很重要，在啮齿动物实验中发现，低血清雌二醇水平可诱导抑郁样行为。一些研究观察到，绝经前女性抑郁症患者的雌二醇水平下降，然而这种下降的原因仍然没有完全了解。
在人类和动物中，雌激素主要在卵巢中合成。雌激素来源于胆固醇和孕烯醇酮，并转化为雄烯二酮和睾酮，它们是雌二醇的直接前体。雌二醇经肝脏代谢后，通过胆道排泄到肠道，部分被重新吸收回血液。肠道微生物可以通过改变其活性与非活性形式的比例，来增加血清类固醇激素水平。
尽管有证据表明肠道菌可能参与了抑郁症的发病，但其具体机制还不明确。既往研究表明，抑郁症患者的肠道菌群发生了改变，变形杆菌和放线菌增加，而这两种菌具有类固醇降解能力的细菌。而雌二醇是一种类固醇激素，它的降低与女性抑郁症的发生密切相关。
那么，抑郁症患者肠道菌群的雌二醇代谢能力是否异常？这种异常是否导致抑郁症的发生发展？为探究这些问题，上述研究团队利用体外降解实验，证明女性抑郁症患者的粪便菌群对雌二醇的降解能力。
为进一步探究女性抑郁症患者肠道菌群的降解能力，该研究团队以雌二醇为唯一碳源，从女性抑郁症患者的粪便菌群中分离出一株细菌Klebsiella aerogenes。体外实验表明该菌具有雌二醇降解能力。将K. aerogenes灌胃给小鼠，小鼠血清雌二醇降低并出现抑郁样行为；而用抗生素去除小鼠肠道中的K. aerogenes后，血清雌二醇水平恢复，抑郁样行为得到改善。
K. aerogenes如何通过降低血清睾酮导致抑郁样行为？为了揭示这个问题，研究人员利用全基因组测序技术得到了K. aerogenes的全基因组。通过对全基因组分析，找到可能的雌二醇降解酶3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的序列。
研究人员通过异源表达实验，构建出能够表达3β-HSD的重组大肠杆菌，该大肠杆菌在体外具有雌二醇降解能力，并且能通过灌胃使小鼠血清雌二醇降低并出现抑郁样行为。最后，研究人员发现女性抑郁症患者粪便菌群中3β-HSD序列的丰度，高于健康对照组。
这项研究工作通过分离雌二醇降解菌，发现了肠道菌表达的3β-HSD能导致宿主血清雌二醇降低和抑郁样行为，阐明了肠道中的3β-HSD酶在女性抑郁症发病机制中的潜在作用。
据悉，武汉大学人民医院检验科李迪博士、孙婷硕士、童永清教授、乐娟硕士和姚钱硕士为论文共同第一作者。检验科李艳教授、精神科王高华教授和精神科刘忠纯教授为论文共同通讯作者。